Описание соединения
Что такое IDRA-21
IDRA-21 (7-хлор-3-метил-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид, CAS 22503-72-6) — ампакин первого поколения, производное бензотиадиазина и конгенер анирацетама. Разработан в 1990-х группой Эрманно Коста и Алессандро Гвидотти в Иллинойском университете в Чикаго совместно с итальянской Cortecs/Cortex Pharmaceuticals. Это исторический бенчмарк среди AMPA-PAM, от которого отталкивались более поздние, более мощные ампакины — CX-516, CX-717, а позже и TAK-653.
Механизм. AMPA-рецепторы (субъединицы GluA1–GluA4) отвечают за быструю возбуждающую синаптическую передачу, но быстро десенситизируются — временно перестают отвечать даже в присутствии агониста. IDRA-21, аналог циклотиазида, тормозит эту десенситизацию и деактивацию: рецептор остаётся открытым дольше, возбуждающий постсинаптический ток удлиняется, что облегчает долговременную потенциацию (LTP). Сам рецептор IDRA-21 не активирует — это модулятор, не агонист, и для действия ему нужен эндогенный глутамат. В отличие от циклотиазида, значительно лучше проникает через гематоэнцефалический барьер и активен перорально.
Мощность относительно анирацетама. Оба соединения ослабляют десенситизацию AMPA-рецептора, но IDRA-21 в 10–30 раз мощнее анирацетама в восстановлении когнитивных дефицитов, вызванных алпразоламом или скополамином.
Открытие и первая характеристика. Zivkovic et al. (1995, J Pharmacol Exp Ther) впервые детально описали соединение: механизм ослабления десенситизации, улучшение пространственной памяти в водном лабиринте у нормальных крыс и способность устранять амнезию, вызванную алпразоламом и скополамином.
Исследования на приматах. Thompson et al. (1995, PNAS) показали на обезьянах патас: IDRA-21 (3 или 5,6 мг/кг перорально) и анирацетам (30 мг/кг), сами по себе не влияя на поведение, значительно ослабляли вызванное алпразоламом нарушение обучения в сложной поведенческой задаче. Позже, у макак-резусов в задаче отсроченного сопоставления с образцом (DMTS), однократная доза повышала точность у старых животных примерно на 18%, а эффект держался до 48 часов (Buccafusco et al., 2004).
Профиль безопасности. В когнитивно-эффективных дозах IDRA-21 практически не вызывает нейротоксичности и судорог, характерных для прямых агонистов AMPA. Impagnatiello et al. (1997) показали отсутствие нейротоксичности в отличие от циклотиазида; Losi et al. (2004) подтвердили — дозы, эффективные для когниции у крыс и обезьян, на порядки ниже нейротоксичных в культуре клеток.
Важное предостережение. Отдельное исследование (Yamada et al., 1998) показало противоположный эффект в другом контексте — IDRA-21 усиливал повреждение гиппокампальных нейронов на модели ишемии. Это не противоречит данным о безопасности в нормальных условиях, но означает, что эффекты соединения контекст-зависимы: вывод «нет нейротоксичности при нормальном функционировании» нельзя экстраполировать на состояния острого кислородного голодания мозга.
Эффекты у грызунов. Перорально активен в дозах 0,15–10 мг/кг: улучшает пространственную память и обучение, усиливает LTP в гиппокампе, облегчает глутаматергическую передачу через GluA1/GluA2 — причём эффекты проявляются не только на моделях медикаментозно нарушенной памяти, но и у нормальных животных.
