IDRA-21 (7-хлор-3-метил-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид) — ампакин первого поколения, производное бензотиадиазина и конгенер анирацетама. Это положительный аллостерический модулятор (PAM) AMPA-рецепторов, разработанный как когнитивный усилитель и широко используемый как эталонное соединение в исследованиях AMPA-опосредованной синаптической пластичности.
Механизм действия
AMPA-рецепторы — ионотропные глутаматные рецепторы (субъединицы GluA1–GluA4), отвечающие за быструю возбуждающую синаптическую передачу. После связывания глутамата AMPA-рецептор быстро десенситизируется — временно перестаёт отвечать даже при наличии агониста. IDRA-21, будучи аналогом циклотиазида, связывается с рецептором и тормозит эту десенситизацию: рецептор остаётся открытым дольше, а возбуждающий постсинаптический ток (EPSC) удлиняется по времени спада. Итог — усиление возбуждающей синаптической передачи и облегчение долговременной потенциации (LTP), клеточного коррелята обучения и памяти. Сам по себе IDRA-21 рецептор не активирует (это модулятор, а не агонист). В отличие от циклотиазида, он значительно лучше проникает через гематоэнцефалический барьер и активен при пероральном приёме.
Ампакиновый класс и сравнение с анирацетамом
И IDRA-21, и анирацетам ослабляют десенситизацию AMPA-рецептора, но IDRA-21 в 10–30 раз мощнее в восстановлении когнитивных дефицитов, индуцированных альпразоламом или скополамином. IDRA-21 рассматривают как исторический бенчмарк AMPA-PAM, от которого отталкивались более поздние, мощные ампакины (CX-516, CX-717, TAK-653). Важное преимущество: в когнитивно-эффективных дозах IDRA-21 практически не вызывает нейротоксичности и судорог, характерных для прямых агонистов AMPA.
Исследования на приматах
Thompson et al. (PNAS, 1995) показали, что на обезьянах патас IDRA-21 (3 или 5,6 мг/кг p.o.) и анирацетам (30 мг/кг p.o.), не влияя на поведение сами по себе, значительно ослабляли нарушение обучения, вызванное альпразоламом, в сложном поведенческом задании. В других работах на макаках-резусах в задаче отложенного сопоставления с образцом (DMTS) IDRA-21 повышал точность у старых животных примерно на 18%, поддерживая гипотезу применения AMPA-модуляторов для улучшения когниции.
Когнитивные эффекты
У грызунов IDRA-21 улучшает пространственную память и обучение, усиливает LTP в гиппокампе и облегчает глутаматергическую передачу через GluA1/GluA2. Перорально активен; в доклинических работах когнитивные эффекты наблюдали в диапазоне доз 0,15–10 мг/кг. Эффекты проявляются не только в моделях медикаментозно нарушенной памяти, но и у нормальных животных.
Физико-химические свойства
Молярная масса: 232,69 г/моль. PubChem CID: 3688. Внешний вид: белый или слегка желтоватый кристаллический порошок. ИЮПАК: 7-хлор-3-метил-3,4-дигидро-2H-1,2,4-бензотиадиазин 1,1-диоксид (S,S-диоксид). Растворим в ДМСО (≥250 мг/мл, требует ультразвука); плохо растворим в воде.
Хранение
Порошок стабилен при комнатной температуре в сухом тёмном месте — выдерживает обычную транспортировку без охлаждения. Для длительного хранения (месяцы–годы) оптимально −20°C в герметичной таре, защищённой от влаги и света. Растворы в ДМСО хранить аликвотами при −20°C.
BIOLABCHEMICALS