IDRA-21 (7-хлор-3-метил-3,4-дигідро-2H-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид) — ампакін першого покоління, похідне бензотіадіазину та конгенер анірацетаму. Це позитивний алостеричний модулятор (PAM) AMPA-рецепторів, розроблений як когнітивний підсилювач і широко використовуваний як еталонна сполука в дослідженнях AMPA-опосередкованої синаптичної пластичності.
Механізм дії
AMPA-рецептори — іонотропні глутаматні рецептори (субодиниці GluA1–GluA4), що відповідають за швидку збудливу синаптичну передачу. Після зв'язування глутамату AMPA-рецептор швидко десенситизується — тимчасово перестає відповідати навіть за присутності агоніста. IDRA-21, як аналог циклотіазиду, зв'язується з рецептором і гальмує цю десенситизацію: рецептор залишається відкритим довше, а збудливий постсинаптичний струм (EPSC) подовжується за часом спаду. Результат — посилення збудливої синаптичної передачі та полегшення довготривалої потенціації (LTP), клітинного корелята навчання й пам'яті. Сам по собі IDRA-21 рецептор не активує (це модулятор, а не агоніст). На відміну від циклотіазиду, він значно краще проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і активний при пероральному прийомі.
Ампакіновий клас та порівняння з анірацетамом
І IDRA-21, і анірацетам ослаблюють десенситизацію AMPA-рецептора, але IDRA-21 у 10–30 разів потужніший у відновленні когнітивних дефіцитів, індукованих альпразоламом чи скополаміном. IDRA-21 розглядають як історичний бенчмарк AMPA-PAM, від якого відштовхувалися пізніші, потужніші ампакіни (CX-516, CX-717, TAK-653). Важлива перевага: у когнітивно-ефективних дозах IDRA-21 практично не викликає нейротоксичності та судом, характерних для прямих агоністів AMPA.
Дослідження на приматах
Thompson et al. (PNAS, 1995) показали, що на мавпах патас IDRA-21 (3 або 5,6 мг/кг p.o.) та анірацетам (30 мг/кг p.o.), не впливаючи на поведінку самі по собі, значно послаблювали порушення навчання, спричинене альпразоламом, у складному поведінковому завданні. В інших роботах на макаках-резусах у завданні відкладеного зіставлення зі зразком (DMTS) IDRA-21 підвищував точність у старих тварин приблизно на 18%, підтримуючи гіпотезу застосування AMPA-модуляторів для покращення когніції.
Когнітивні ефекти
У гризунів IDRA-21 покращує просторову пам'ять і навчання, підсилює LTP у гіпокампі та полегшує глутаматергічну передачу через GluA1/GluA2. Перорально активний; у доклінічних роботах когнітивні ефекти спостерігали в діапазоні доз 0,15–10 мг/кг. Ефекти проявляються не лише в моделях медикаментозно порушеної пам'яті, а й у нормальних тварин.
Фізико-хімічні властивості
Молярна маса: 232,69 г/моль. PubChem CID: 3688. Вигляд: білий або злегка жовтуватий кристалічний порошок. ІЮПАК: 7-хлор-3-метил-3,4-дигідро-2H-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид (S,S-діоксид). Розчинний у ДМСО (≥250 мг/мл, потребує ультразвуку); погано розчинний у воді.
Зберігання
Порошок стабільний при кімнатній температурі в сухому темному місці — витримує звичайне транспортування без охолодження. Для тривалого зберігання (місяці–роки) оптимально −20°C у герметичній тарі, захищеній від вологи та світла. Розчини в ДМСО зберігати аліквотами при −20°C.
BIOLABCHEMICALS