Опис сполуки
Що таке IDRA-21
IDRA-21 (7-хлор-3-метил-3,4-дигідро-2H-1,2,4-бензотіадіазин 1,1-діоксид, CAS 22503-72-6) — ампакін першого покоління, похідне бензотіадіазину та конгенер анірацетаму. Розроблений у 1990-х групою Ерманно Коста та Алессандро Гвідотті в Іллінойському університеті в Чикаго спільно з італійською Cortecs/Cortex Pharmaceuticals. Це історичний бенчмарк серед AMPA-PAM, від якого відштовхувалися пізніші, потужніші ампакіни — CX-516, CX-717, а згодом і TAK-653.
Механізм. AMPA-рецептори (субодиниці GluA1–GluA4) відповідають за швидку збудливу синаптичну передачу, але швидко десенситизуються — тимчасово перестають відповідати навіть за присутності агоніста. IDRA-21, аналог циклотіазиду, гальмує цю десенситизацію та деактивацію: рецептор лишається відкритим довше, збудливий постсинаптичний струм подовжується, що полегшує довготривалу потенціацію (LTP). Сам рецептор IDRA-21 не активує — це модулятор, не агоніст, і для дії йому потрібен ендогенний глутамат. На відміну від циклотіазиду, значно краще проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і активний перорально.
Потужність відносно анірацетаму. Обидві сполуки послаблюють десенситизацію AMPA-рецептора, але IDRA-21 у 10–30 разів потужніший за анірацетам у відновленні когнітивних дефіцитів, викликаних альпразоламом чи скополаміном.
Відкриття та перша характеристика. Zivkovic et al. (1995, J Pharmacol Exp Ther) уперше детально описали сполуку: механізм ослаблення десенситизації, покращення просторової пам'яті у водному лабіринті в нормальних щурів і здатність усувати амнезію, викликану альпразоламом і скополаміном.
Дослідження на приматах. Thompson et al. (1995, PNAS) показали на мавпах патас: IDRA-21 (3 або 5,6 мг/кг перорально) та анірацетам (30 мг/кг), самі по собі не впливаючи на поведінку, значно послаблювали викликане альпразоламом порушення навчання в складному поведінковому завданні. Пізніше, у макак-резусів у завданні відкладеного зіставлення зі зразком (DMTS), одноразова доза підвищувала точність у старих тварин приблизно на 18%, а ефект тримався до 48 годин (Buccafusco et al., 2004).
Профіль безпеки. У когнітивно-ефективних дозах IDRA-21 практично не викликає нейротоксичності та судом, характерних для прямих агоністів AMPA. Impagnatiello et al. (1997) показали відсутність нейротоксичності на відміну від циклотіазиду; Losi et al. (2004) підтвердили — дози, ефективні для когніції у щурів і мавп, на порядки нижчі за нейротоксичні в культурі клітин.
Важливе застереження. Окреме дослідження (Yamada et al., 1998) показало протилежний ефект в іншому контексті — IDRA-21 посилював пошкодження гіпокампальних нейронів на моделі ішемії. Це не суперечить даним про безпеку в нормальних умовах, але означає, що ефекти сполуки контекст-залежні: висновок «немає нейротоксичності при нормальному функціонуванні» не можна екстраполювати на стани гострого кисневого голодування мозку.
Ефекти в гризунів. Перорально активний у дозах 0,15–10 мг/кг: покращує просторову пам'ять і навчання, підсилює LTP у гіпокампі, полегшує глутаматергічну передачу через GluA1/GluA2 — причому ефекти проявляються не лише на моделях медикаментозно порушеної пам'яті, а й у нормальних тварин.
