TAK-653 (Osavampator, NBI-1065845) — первый в классе селективный положительный аллостерический модулятор AMPA-рецепторов (AMPA-R PAM), разрабатываемый Neurocrine Biosciences (лицензия от Takeda) для лечения большого депрессивного расстройства (MDD), в том числе резистентного к стандартной терапии.
Механизм действия
AMPA-рецепторы (GluA1–GluA4) — ионотропные глутаматные рецепторы, ответственные за быструю возбуждающую синаптическую передачу. TAK-653 связывается с лиганд-связывающим доменом AMPA-R строго глутамат-зависимым образом через структурную интерференцию в позиции Ser743 субъединицы GluA1: без эндогенного глутамата соединение не активирует рецептор. Когда глутамат высвобождается в синапс, TAK-653 замедляет десенситизацию и интернализацию AMPA-R. EC₅₀: 3,3 мкМ (Ca²⁺-инфлюкс, CHO-клетки) и 4,4 мкМ (EPSP в первичных нейронах гиппокампа крысы).
BDNF/mTOR каскад
Активация AMPA-рецепторов запускает BDNF-опосредованный mTOR-сигнальный каскад — тот же нисходящий путь, через который кетамин (блокируя NMDA-R и косвенно активируя AMPA-R) оказывает быстрый антидепрессивный эффект. TAK-653 активирует этот каскад напрямую, без диссоциативных и психотомиметических эффектов кетамина.
Ключевое отличие от других AMPA PAM
Предыдущие потенциаторы (LY451646 и др.) обладали собственной агонистической активностью → эксайтотоксичность и судороги в животных моделях. TAK-653 лишён этого недостатка.
Подтверждение in vivo (PET у людей)
Dijkstra et al. провели CNS PET исследование у здоровых добровольцев: однократная пероральная доза TAK-653 повышала AMPA-опосредованную корковую сигнализацию уже через несколько часов, подтвердив проникновение через ГЭБ и занятие мишеней в живом мозге человека.
Когнитивные и поведенческие эффекты
Улучшение вербальной беглости, эмоциональная стабильность, нейтрализация негативного когнитивного смещения. В доклинических исследованиях: улучшение зрительного обучения и памяти (0,03–0,3 мг/кг p.o.), устойчивого внимания (0,3 мг/кг) и рабочей памяти у приматов (0,06 мг/кг); антидепрессантоподобный эффект в модели RSBM (1 мг/кг). Без судорог и эксайтотоксичности в терапевтическом диапазоне.
Клинические данные — Фаза 2 SAVITRI (NCT05203341)
183 взрослых с MDD и недостаточным ответом на ≥1 антидепрессант рандомизированы 2:1:1 (плацебо / Osavampator 1 мг / 3 мг q.d., 8 недель). Статистически значимое и клинически значимое улучшение MADRS при 1 мг/сут, хорошая переносимость (апрель 2024). Neurocrine запустила Фазу 3 (5 исследований, январь 2025). T½ 33,1–47,8 ч.
Физико-химические свойства
Молярная масса: 373,48 г/моль. Внешний вид: белый или слегка желтоватый порошок. ИЮПАК: 9-(4-(циклогексилокси)фенил)-7-метил-3,4-дигидропиразино[2,1-c][1,2,4]тиадиазин 2,2-диоксид. Растворим в ДМСО (≥75 мг/мл); практически нерастворим в воде и этаноле (липофильная структура; высокая пероральная биодоступность несмотря на низкую водную растворимость).
Хранение
Кратковременное (дни–недели): +2–8°C, сухое тёмное место. Долгосрочное (месяцы–годы): −20°C, герметичная тара. Стабилен несколько недель при комнатной температуре (условия транспортировки). Растворы в ДМСО аликвотировать и хранить при −20°C до 1 месяца.
BIOLABCHEMICALS