Опис сполуки
Що таке Дігекса
Dihexa (PNB-0408, N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide) — синтетичний аналог ангіотензину IV, створений як потужний активатор нейротрофічного сигналу.
Що робить його винятковим. Пептиди зазвичай непридатні для перорального прийому: вони швидко руйнуються і не проходять у мозок. Дигексу спеціально перепроєктували так, щоб подолати обидва обмеження — молекула метаболічно стабільна, активна при пероральному прийомі і проникає через гематоенцефалічний барʼєр. Це рідке поєднання для сполуки пептидного походження.
Механізм: вісь HGF/c-Met. Дигекса діє через систему фактора росту гепатоцитів (HGF) та його рецептора c-Met. Посилюючи сигнал HGF на c-Met, вона вмикає внутрішньоклітинні каскади PI3K/Akt і MAPK/ERK — саме ті, що керують синаптогенезом, нейропластичністю й виживанням нейронів.
Активність у пікомолярних концентраціях. У клітинних тестах синаптогенезу дигекса працює у концентраціях порядку 10⁻¹² М — пікомолярних. Для порівняння: у тому самому типі тесту нейротрофічний фактор BDNF потребує концентрацій на кілька порядків вищих. Йдеться саме про чутливість у конкретному клітинному тесті на щільність дендритних шипиків.
Три незалежні підтвердження механізму. Найвагоміше в профілі дигекси те, що її дію відтворили групи, не повʼязані з першовідкривачами:
• Siller (2015) — дигекса замінила сам білок HGF у протоколі перетворення людських плюрипотентних стовбурових клітин на гепатоцити. Функціональна заміна спрацювала, тобто молекула справді вмикає сигнал.
• Pan (2022) — другa незалежна група відтворила той самий підхід у повністю малорозмолекулярному протоколі. Повторення результату в іншій лабораторії робить висновок міцним.
• Sun (2021) — китайська група на мишах APP/PS1 з амілоїдною патологією показала відновлення просторового навчання при пероральному прийомі (1,44–2,88 мг/кг, 3 місяці): зростала кількість нейронів і синаптофізину, зменшувалась активація астроцитів і мікроглії, падали IL-1β і TNF-α, зростав протизапальний IL-10. Ефект скасовувався інгібітором PI3K — тобто механізм проходить через PI3K/AKT.
Застосування поза когніцією. Uribe (2015) показав отопротекцію: у концентрації 1 мкМ дигекса захищала слухові волоскові клітини від двох ототоксичних аміноглікозидів — неоміцину й гентаміцину. Показово, що вона не заважала антибіотику потрапляти в клітину, тобто діяла зсередини; ефект знімався антагоністом HGF та інгібіторами Akt, TOR і MEK, що знову вказало на ту саму вісь.
Походження. Розроблений у 2000-х — на початку 2010-х років в Університеті штату Вашингтон як потенційний засіб проти хвороби Альцгеймера та інших нейродегенеративних захворювань. Хімічно є результатом цілеспрямованої оптимізації: спершу знайшли мінімальний активний фрагмент ангіотензину IV — трипептид Nle-Tyr-Ile, а потім стабілізували його до придатної для перорального прийому молекули.
Станом на сьогодні дигекса не зареєстрований як лікарський засіб у жодній країні світу й у людей окремо не випробовувався; параметри фармакокінетики в людини лишаються невивченими.
Використовується як дослідницька сполука для вивчення механізмів нейропластичності, синаптогенезу та сигнального шляху HGF/c-Met.
