9-Me-BC порошок

Скрининг β-карболинов на нейротоксичность. 9-Me-BC стал первым представителем класса с противоположным профилем: снизил базальное высвобождение лактатдегидрогеназы, уменьшил количество клеток с пропидий-йодидом, снизил активность каспазы-3 и повысил содержание АТФ при неизменном общем белке. Количество дифференцированных дофаминергических нейронов значимо выросло, усилилась транскрипция Shh, Wnt1, Wnt5a, En1, En2, Nurr1, Pitx3, Th, Dat и Aldh1a1. Экспрессия генов, связанных с воспалением, снизилась. Захват дофамина вырос, содержание дофамина — незначимо. В нейробластоме SH-SY5Y обнаружен антипролиферативный эффект.

Экспрессия TH росла в уже имеющихся ДОФА-декарбоксилаза-позитивных нейронах вместе с транскрипционными факторами Gata2, Gata3, Creb1 и Crebbp; усилился рост нейритов. Соединение защищало культуру от токсичности 2,9-диметил-β-карболиния и восстанавливало нейроны после хронического введения ротенона. Противовоспалительный компонент — подавление пролиферации активированной микроглии и снижение экспрессии генов воспалительных цитокинов и их рецепторов. Уровень белка α-синуклеина снизился несмотря на рост экспрессии его гена: авторы объясняют это ускоренным обменом белка. При блокаде транспортёра дофамина прирост количества нейронов исчезал, а рост нейритов наоборот усиливался.

Животные 28 дней получали нейротоксин MPP⁺ в дозе, снижавшей дофамин примерно на 50%. Затем 14 дней в левый боковой желудочек мозга вводили 9-Me-BC. Соединение устранило снижение дофамина в левом стриатуме, а стереологический подсчёт TH-иммунореактивных клеток в чёрной субстанции показал возврат их количества к нормальным значениям. Активность комплекса I дыхательной цепи в митохондриях стриатума была примерно на 80% выше, чем в группе MPP⁺ с физраствором и у псевдооперированных животных. Выросла экспрессия GDNF и BDNF.

Десять дней введения улучшили пространственное обучение в радиальном лабиринте, повысили уровень дофамина в гиппокампальной формации и сделали дендритные деревья гранулярных нейронов зубчатой извилины длиннее и сложнее, с увеличенным числом шипиков. Пятидневный курс не дал ни одного из этих эффектов — результат зависит от длительности, а не только от дозы.

IC₅₀ 1 мкМ для МАО-А и 15,5 мкМ для МАО-В (у разагилина для сравнения 412 нМ и 4,43 нМ). Максимальный прирост TH-позитивных нейронов — 33 ± 8% при 90 мкМ; при 70 мкМ прирост 27 ± 7% не менялся от добавления сульпирида, то есть D2/D3-рецепторы не задействованы. Ингибитор PI3K LY294002 снимал эффект полностью. В кортикальных астроцитах 90 мкМ повысили экспрессию Artn в 3,2 раза, Bdnf вдвое, Ntf3 в 1,8 раза, Skp1 в 1,5 раза, Tgfb2 и Ncam1 в 1,4 раза. Токсичности не было: жизнеспособность выросла на 12% при 90 мкМ и на 20% при 150 мкМ, высвобождение ЛДГ снизилось до 73% от контроля. Пролиферацию астроцитов соединение наоборот подавляло — включение BrdU падало на 39 ± 4% при 90 мкМ и на 71 ± 6% при 150 мкМ.