9-Me-BC порошок

Скринінг β-карболінів на нейротоксичність. 9-Me-BC став першим представником класу з протилежним профілем: знизив базальне вивільнення лактатдегідрогенази, зменшив кількість клітин із пропідій-йодидом, знизив активність каспази-3 і підвищив вміст АТФ при незмінному загальному білку. Кількість диференційованих дофамінергічних нейронів значуще зросла, посилилась транскрипція Shh, Wnt1, Wnt5a, En1, En2, Nurr1, Pitx3, Th, Dat і Aldh1a1. Експресія генів, пов'язаних із запаленням, знизилась. Захоплення дофаміну зросло, вміст дофаміну — незначуще. У нейробластомі SH-SY5Y виявлено антипроліферативний ефект.

Експресія TH зростала в уже наявних ДОФА-декарбоксилаза-позитивних нейронах разом із транскрипційними факторами Gata2, Gata3, Creb1 і Crebbp; посилився ріст нейритів. Сполука захищала культуру від токсичності 2,9-диметил-β-карболінію і відновлювала нейрони після хронічного введення ротенону. Протизапальний компонент — пригнічення проліферації активованої мікроглії та зниження експресії генів запальних цитокінів і їхніх рецепторів. Рівень білка α-синуклеїну знизився попри зростання експресії його гена: автори пояснюють це пришвидшеним обміном білка. При блокаді транспортера дофаміну приріст кількості нейронів зникав, а ріст нейритів навпаки посилювався.

Тварини 28 днів отримували нейротоксин MPP⁺ у дозі, що знижувала дофамін приблизно на 50%. Далі 14 днів у лівий бічний шлуночок мозку вводили 9-Me-BC. Сполука усунула зниження дофаміну в лівому стріатумі, а стереологічний підрахунок TH-імунореактивних клітин у чорній субстанції показав повернення їхньої кількості до нормальних значень. Активність комплексу I дихального ланцюга в мітохондріях стріатуму була приблизно на 80% вищою, ніж у групі MPP⁺ з фізрозчином і в псевдооперованих тварин. Зросла експресія GDNF і BDNF.

Десять днів введення покращили просторове навчання в радіальному лабіринті, підвищили рівень дофаміну в гіпокампальній формації та зробили дендритні дерева гранулярних нейронів зубчастої звивини довшими і складнішими, зі збільшеною кількістю шипиків. П'ятиденний курс не дав жодного з цих ефектів — результат залежить від тривалості, а не лише від дози.

IC₅₀ 1 мкМ для МАО-А і 15,5 мкМ для МАО-В (у разагіліну для порівняння 412 нМ і 4,43 нМ). Максимальний приріст TH-позитивних нейронів — 33 ± 8% при 90 мкМ; при 70 мкМ приріст 27 ± 7% не змінювався від додавання сульпіриду, тобто D2/D3-рецептори не задіяні. Інгібітор PI3K LY294002 знімав ефект повністю. У кортикальних астроцитах 90 мкМ підвищили експресію Artn у 3,2 раза, Bdnf удвічі, Ntf3 в 1,8 раза, Skp1 в 1,5 раза, Tgfb2 і Ncam1 в 1,4 раза. Токсичності не було: життєздатність зросла на 12% при 90 мкМ і на 20% при 150 мкМ, вивільнення ЛДГ знизилось до 73% від контролю. Проліферацію астроцитів сполука навпаки пригнічувала — включення BrdU падало на 39 ± 4% при 90 мкМ і на 71 ± 6% при 150 мкМ.