Эутропофлавин (4'-DMA-7,8-DHF, 4'-диметиламино-7,8-дигидроксифлавон) — синтетическое производное природного флавоноида 7,8-дигидроксифлавона (7,8-DHF). Введение диметиламинной группы в положение 4' фенильного кольца кардинально изменило фармакокинетический профиль молекулы по сравнению с исходным соединением.
Механизм действия
Соединение является прямым агонистом рецептора тропомиозин-связанной киназы B (TrkB) — основного рецептора нейротрофического фактора мозга (BDNF). Связывание с TrkB запускает аутофосфорилирование рецептора и активацию нисходящих сигнальных каскадов: PI3K/Akt, MAPK/ERK и PLCγ. Эти пути опосредуют нейропластичность, синаптогенез, выживание нейронов и нейрогенез.
Фармакокинетические преимущества над 7,8-DHF
Обычный 7,8-DHF интенсивно подвергается глюкуронизации при первом прохождении через печень, что обусловливает низкую пероральную биодоступность и короткий T½ ≈ 30 минут. Диметиламинная группа в положении 4' стерически защищает молекулу от быстрого метаболизма, что приводит к: (1) значительно более высокой пероральной биодоступности; (2) лучшему проникновению через гематоэнцефалический барьер за счёт повышенной липофильности; (3) T½ ≈ 4–8 часов в животных моделях; (4) активации TrkB при существенно меньших молярных концентрациях по сравнению с 7,8-DHF.
Доклинические данные
Исследования на грызунах демонстрируют дозозависимое улучшение пространственной памяти, обучения и консолидации памяти. Активация каскада TrkB/ERK/CREB подтверждена в культурах кортикальных нейронов. Соединение исследуется в контексте нейродегенеративных патологий, когнитивных дефицитов и моделей депрессии.
BIOLABCHEMICALS