Энклокломифен цитрат (ICI-46476, RMI-16289, Androxal, Enclomid) — транс-изомер кломифена, селективный модулятор эстрогенных рецепторов (СЭРМ). В отличие от рацемического кломифена цитрата (смесь 50:50 цис/транс), энклокломифен является чистым (E)-изомером и отвечает за основную антиэстрогенную и гонадостимулирующую активность молекулы.
Механизм действия
Энклокломифен связывается с эстрогенными рецепторами (ER) в гипоталамусе и гипофизе, выступая антагонистом. В норме эстроген подавляет секрецию GnRH по механизму отрицательной обратной связи. Блокируя ER, энклокломифен снимает это торможение:
→ ↑ GnRH из гипоталамуса
→ ↑ LH и FSH из гипофиза
→ ↑ тестостерон из клеток Лейдига в яичках
→ ↑ FSH поддерживает сперматогенез в клетках Сертоли
Связывается с ERα с IC₅₀ ~1–2 мкМ in vitro.
Клинические данные
У мужчин с гипогонадизмом приём 12,5–25 мг/сут в течение 3 месяцев повышал уровень тестостерона с ~250 нг/дл до >600 нг/дл при одновременном повышении LH и FSH. Концентрация сперматозоидов при этом сохранялась или возрастала — в отличие от экзогенного тестостерона, который подавляет ось ГГЯ и приводит к азооспермии.
Важное отличие от рацемической смеси
Цис-изомер (зукломифен) в рацемическом кломифене имеет длительный T½ (~30 дней) и накапливается в тканях при длительном применении. Энклокломифен как монопрепарат лишён этого недостатка: T½ составляет ~10 часов, концентрации быстро стабилизируются и так же быстро падают после отмены.
Зрительные побочные эффекты
Зукломифен является агонистом/частичным агонистом ER в сетчатке и зрительном пути — именно из-за накопления цис-изомера рацемический кломифен вызывает у части пациентов размытие зрения, светобоязнь, «мушки», а в редких случаях — оптическую нейропатию и нарушение цветовосприятия. Поскольку энклокломифен не содержит зукломифена, этот риск существенно ниже: в исследовании Kim (2014) зрительные жалобы снизились с ~5% на кломифене до <1% на энклокломифене. Класс-специфический риск (как любой СЭРМ, связывающийся с ER сетчатки) полностью не исчезает, но значительно меньше.
Видовая специфичность
Энклокломифен является антагонистом ER у людей, овец и кроликов. У крыс он выступает агонистом ER — стандартное предупреждение для межвидовой трансляции данных.
Физико-химические свойства
Молярная масса: 598,08 г/моль. Внешний вид: белый или слегка желтоватый порошок. Температура плавления: ~147–150°C (DSC). Растворим в ДМСО (~30–50 мг/мл), этаноле и метаноле. Водная растворимость ограничена — цитратная соль лучше свободного основания (особенно при pH 4,5), но не является свободно водорастворимым соединением. Цель цитрата — повышенная растворимость относительно free base, лучшая пероральная биодоступность и стабильность.
Хранение
Комнатная температура (15–25°C), тёмное сухое место, герметичная тара. Стабилен ≥24 месяца при соблюдении условий. Заморозка не требуется.
BIOLABCHEMICALS