Енкломіфен цитрат (ICI-46476, RMI-16289, Androxal, Enclomid) — транс-ізомер кломіфену, селективний модулятор естрогенних рецепторів (СЕРМ). На відміну від рацемічного кломіфену цитрату (50:50 суміш цис/транс), енкломіфен є чистим (E)-ізомером та відповідає за основну антиестрогенну та гонадостимулюючу активність молекули.
Механізм дії
Енкломіфен зв'язується з естрогенними рецепторами (ER) у гіпоталамусі та гіпофізі, виступаючи антагоністом. В нормі естроген пригнічує секрецію GnRH за механізмом негативного зворотного зв'язку. Блокуючи ER, енкломіфен знімає це гальмування:
→ ↑ GnRH (гонадотропін-рилізинг гормон) з гіпоталамуса
→ ↑ LH (лютеїнізуючий гормон) та FSH (фолікулостимулюючий гормон) з гіпофіза
→ ↑ тестостерон із клітин Лейдіга в яєчках
→ ↑ FSH підтримує сперматогенез у клітинах Сертолі
Зв'язується з ERα з IC₅₀ ~1–2 мкМ in vitro.
Клінічні дані
У чоловіків з гіпогонадизмом прийом 12,5–25 мг/день протягом 3 місяців підвищував рівень тестостерону з ~250 нг/дл до >600 нг/дл при одночасному підвищенні LH та FSH. Концентрація сперматозоїдів при цьому зберігалась або зростала — на відміну від екзогенного тестостерону, який пригнічує вісь ГГЯ і призводить до азооспермії.
Важлива відмінність від рацемічної суміші
Цис-ізомер (зукломіфен) у складі рацемічного кломіфену має тривалий T½ (~30 днів) і накопичується в тканинах при тривалому застосуванні. Енкломіфен як монопрепарат позбавлений цього недоліку: T½ становить ~10 годин, концентрації швидко стабілізуються і так само швидко падають після відміни.
Зорові побічні ефекти
Зукломіфен є агоністом/частковим агоністом ER у сітківці та зоровому шляху — саме через накопичення цис-ізомеру рацемічний кломіфен викликає у частини пацієнтів розмиття зору, фотофобію, «мушки», а у рідкісних випадках — оптичну нейропатію та порушення сприйняття кольору. Оскільки енкломіфен не містить зукломіфену, цей ризик суттєво менший: у дослідженні Kim (2014) зорові скарги знизились з ~5% на кломіфені до <1% на енкломіфені. Клас-специфічний ризик (як будь-який СЕРМ, що зв'язується з ER сітківки) повністю не зникає, проте значно менший.
Видова специфічність
Енкломіфен є антагоністом ER у людей, овець та кролів. У щурів він виступає агоністом ER — стандартне попередження для трансляції даних між видами.
Фізико-хімічні властивості
Молярна маса: 598,08 г/моль. Вигляд: білий або злегка жовтуватий порошок. Температура плавлення: ~147–150°C (DSC). Розчинний у ДМСО (~30–50 мг/мл), етанолі та метанолі. Водна розчинність обмежена — цитратна сіль краща за вільну основу (особливо при pH 4,5), але не є вільно водорозчинною сполукою. Мета цитрату — підвищена розчинність відносно free base, краща пероральна біодоступність і стабільність.
Зберігання
Кімнатна температура (15–25°C), темне сухе місце, герметична тара. Стабільний ≥24 місяці при дотриманні умов. Заморожування не потрібне.
BIOLABCHEMICALS