Фасорацетам (NS-105, NFC-1, LAM-105) — синтетический рацетам, разработанный японской компанией Nippon Shinyaku в качестве ноотропа и когнитивного энхансера. Структурно является (5R)-5-(пиперидин-1-карбонил)пирролидин-2-оном — хиральное соединение с пирролидоновым ядром, характерным для всего класса рацетамов, и пиперидиновой амидной боковой группой. Единственный рацетам с задокументированной ГАМК-B активностью.
Механизм действия — три мишени
1. mGluR I/II/III (глутаматная система)
Фасорацетам является неселективным агонистом всех трёх классов метаботропных глутаматных рецепторов. Ключевой молекулярный механизм: активация mGluR II (mGluR2/3) ингибирует форсколин-стимулированное образование цАМФ через Gi/Go-белки — эффект наблюдается уже при концентрации 10⁻⁸ М. mGluR II и III расположены пресинаптически — это аутрецепторы обратной связи, аналогичные D2/D3-аутрецепторам в дофаминергических нейронах. Когда фасорацетам их активирует, нейрон получает сигнал «уже достаточно» и сокращает высвобождение глутамата — антиэкзайтотоксический эффект без блокады рецепторов. mGluR I на постсинаптической мембране модулирует синаптическую пластичность. Именно мутации в генах mGluR-сети (GRM1, GRM5, GRM7, GRM8) у пациентов со СДВГ являются мишенью прецизионного подхода NFC-1.
2. ГАМК-B рецепторы
При повторном введении фасорацетам апрегулирует плотность ГАМК-B рецепторов в коре головного мозга без изменения их аффинности. В исследованиях на крысах (Shimidzu et al., 1997) он достоверно уменьшал неподвижность в тесте вынужденного плавания и устранял неспособность к эвакуации в тесте выученной беспомощности после повторного введения — антидепрессантоподобный эффект без ингибирования обратного захвата моноаминов. ГАМК-B активность фасорацетама может также восстанавливать рецепторную плотность после длительного применения ГАМК-ергических веществ.
3. Холинергическая система (HACU)
Фасорацетам усиливает HACU (high-affinity choline uptake) — активный транспорт холина в холинергические нейроны коры и гиппокампа. Больше холина → больше синтеза ацетилхолина → усиление холинергической передачи, лежащей в основе процессов обучения и формирования памяти. Кроме того, наблюдается прямое повышение высвобождения ацетилхолина в коре.
Важно: фасорацетам не влияет на уровни дофамина, норадреналина и адреналина и не связывается с β-адренорецепторами, 5-HT2-рецепторами или дофаминовыми рецепторами.
Клинические данные
Фасорацетам прошёл клинические испытания фазы IIb/III при СДВГ у подростков с вариантами генов mGluR-сети. В исследовании Elia et al. (Nat. Med. 2012) и последующих работах пациенты с подтверждёнными вариантами в генах mGluRs (GRM1, GRM5, GRM7, GRM8 и др.) демонстрировали статистически значимое улучшение симптомов СДВГ по шкале Conners'. Это первый пример подхода «precision medicine» в нейропсихиатрии на основе генетического таргетирования mGluR-пути.
Фармакокинетика
Высокая пероральная биодоступность; T½ ≈ 4,06–6,99 ч (среднее 4,82 ч). Выводится преимущественно почками в неизменённом виде (~90% у крыс и обезьян). Минимальный печёночный метаболизм; хроническое введение не влияет на цитохром P450. Хорошо растворим в воде (39 мг/мл), ДМСО, метаноле и этаноле.
Физико-химические свойства
Молярная масса: 196,25 г/моль. Внешний вид: белый кристаллический порошок. Температура плавления: 52–57°C (ангидрат; моногидрат — выше). Растворим в воде, ДМСО, метаноле и этаноле.
Хранение
При комнатной температуре в сухом тёмном месте (до 3 месяцев). Для долгосрочного хранения — +4°C или −20°C в герметичной таре, защищённой от влаги и света.
BIOLABCHEMICALS