Фасорацетам (NS-105, NFC-1, LAM-105) — синтетичний рацетам, що розроблявся японською компанією Nippon Shinyaku як ноотроп та когнітивний підсилювач. Структурно є (5R)-5-(піперидин-1-карбоніл)піролідин-2-оном — хіральна сполука з піролідоновим ядром, характерним для всього класу рацетамів, та піперидиновою аміднобічною групою. Єдиний рацетам із задокументованою ГАМК-B активністю.
Механізм дії — три мішені
1. mGluR I/II/III (глутаматна система)
Фасорацетам є неселективним агоністом усіх трьох класів метаботропних глутаматних рецепторів. Ключовий молекулярний механізм: активація mGluR II (mGluR2/3) інгібує форсколін-стимульоване утворення цАМФ через Gi/Go-білки — ефект спостерігається вже при концентрації 10⁻⁸ М. mGluR II та III розташовані пресинаптично — це авторецептори зворотного зв'язку, аналогічні D2/D3-авторецепторам у дофамінергічних нейронах. Коли фасорацетам їх активує, нейрон отримує сигнал «вже достатньо» і скорочує вивільнення глутамату — антиексайтотоксичний ефект без блокади рецепторів. mGluR I на постсинаптичній мембрані модулює синаптичну пластичність. Саме мутації в генах mGluR-мережі (GRM1, GRM5, GRM7, GRM8) у пацієнтів із СДУГ є мішенню прецизійного підходу NFC-1.
2. ГАМК-B рецептори
При повторному введенні фасорацетам апрегулює щільність ГАМК-B рецепторів у корі головного мозку без зміни їх афінності. В дослідженнях на щурах (Shimidzu et al., 1997) він достовірно зменшував нерухомість у тесті вимушеного плавання та усував нездатність до евакуації в тесті вивченої безпорадності після повторного введення — антидепресантоподібний ефект без інгібування зворотного захоплення моноамінів. ГАМК-B активність фасорацетаму може також відновлювати рецепторну щільність після тривалого застосування ГАМК-ергічних речовин.
3. Холінергічна система (HACU)
Фасорацетам підсилює HACU (high-affinity choline uptake) — активний транспорт холіну в холінергічні нейрони кори та гіпокампу. Більше холіну → більше синтезу ацетилхоліну → посилення холінергічної передачі, яка є основою процесів навчання та формування пам'яті. Крім того, спостерігається пряме підвищення вивільнення ацетилхоліну в корі.
Важливо: фасорацетам не впливає на рівні дофаміну, норадреналіну та адреналіну і не зв'язується з β-адренорецепторами, 5-HT2-рецепторами або допаміновими рецепторами.
Клінічні дані
Фасорацетам пройшов клінічні випробування фазы IIb/III при СДУГ у підлітків із варіантами генів mGluR-мережі. У дослідженні Elia et al. (Nat. Med. 2012) та подальших роботах пацієнти з підтвердженими варіантами в генах mGluRs (GRM1, GRM5, GRM7, GRM8 та ін.) демонстрували статистично значуще покращення симптомів СДУГ за шкалою Conners'. Це перший приклад «precision medicine» у нейропсихіатрії на основі генетичного таргетування mGluR-шляху.
Фармакокінетика
Висока пероральна біодоступність; T½ ≈ 4,06–6,99 год (середнє 4,82 год). Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді (~90% у щурів та мавп). Мінімальний печінковий метаболізм; хронічне введення не впливає на цитохром P450. Добре розчинний у воді (39 мг/мл), ДМСО, метанолі та етанолі.
Фізико-хімічні властивості
Молярна маса: 196,25 г/моль. Вигляд: білий кристалічний порошок. Температура плавлення: 52–57°C (анідрат; моногідрат — вища). Розчинний у воді, ДМСО, метанолі та етанолі.
Зберігання
При кімнатній температурі у сухому темному місці (до 3 місяців). Для довгострокового зберігання — +4°C або −20°C у герметичній тарі, захищеній від вологи та світла.
BIOLABCHEMICALS