Описание соединения
Что такое trans-ISRIB-A17 порошок
trans-ISRIB-A17 — это не другая молекула, а улучшенная версия trans-ISRIB. Разница в структуре минимальна: к каждому из двух хлорфеноксильных колец добавлено по одному атому фтора в положение 3. Всё остальное — тот же бис-О-арилгликоламидный каркас и та же транс-конфигурация циклогексанового кольца, от которой зависит активность.
Эта одна правка даёт два практических выигрыша. Мощность выросла примерно в десять раз: EC₅₀ составляет 0,6 нМ против 5 нМ у исходного trans-ISRIB (ChemicalBook). И растворимость выросла более чем на порядок: 12,5 мг/мл в DMSO против 1 мг/мл у trans-ISRIB (MedChemExpress). Именно введение галогена — фтора или хлора — в молекулу ISRIB повышает её растворимость в воде (NutraBiotech).
Плохая растворимость была главным практическим ограничением исходного ISRIB: молекулу приходилось тщательно подбирать по носителю. A17 снимает эту проблему сразу с двух сторон. Раствор готовится легче, потому что в том же объёме DMSO растворяется в 12,5 раза больше вещества. И самого вещества нужно меньше: при вдесятеро большей мощности эквивалентная по активности навеска примерно в десять раз меньше — то есть 100 мг A17 соответствуют примерно 1 г исходного ISRIB.
Соединение происходит из систематического исследования структура-активность, проведённого командой Hearn в 2016 году: в нём перебрали серию бис-О-арилгликоламидов и нашли аналоги, более мощные, чем исходный ISRIB. В той работе A17 фигурирует под номером Compound 48, отсюда и второе название — ISR-IN-1 (ChemMedChem, 2016).
Механизм тот же, что и у trans-ISRIB. Молекула не блокирует фосфорилирование eIF2α вышестоящими киназами, а действует ниже по каскаду: активирует гуанин-нуклеотид-обменную активность фактора eIF2B и тем самым возвращает клетке способность к полноценному синтезу белка даже при наличии фосфорилированного eIF2. Криоэлектронная микроскопия показала, что сайт связывания расположен на границе между регуляторными субъединицами β и δ димерного eIF2B — молекула словно сшивает два симметричных белковых интерфейса (eLife, 2018).
Поскольку мишень и механизм идентичны, к A17 применима вся накопленная база по интегрированному стрессовому ответу: улучшение пространственной и страх-ассоциированной памяти у здоровых грызунов (eLife, 2013), восстановление когниции после черепно-мозговой травмы даже через четыре недели после повреждения (PNAS, 2017), быстрое возвращение когнитивных показателей старых мышей к молодому уровню (eLife, 2020) и восстановление долговременной памяти в модели синдрома Дауна (Science, 2019).
Коротко об отличиях. Формула C₂₂H₂₂Cl₂F₂N₂O₄ против C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₄, молекулярная масса 487,32 против 451,34, EC₅₀ 0,6 нМ против 5 нМ, растворимость в DMSO 12,5 мг/мл против 1 мг/мл. Каркас, мишень и механизм — общие (ChemicalBook).
Поставляется кристаллическим порошком чистотой ≥98% (HPLC), CAS 1628478-15-8. Исходная молекула для сравнения — trans-ISRIB.
