Опис сполуки
Що таке trans-ISRIB-A17 порошок
trans-ISRIB-A17 — це не інша молекула, а покращена версія trans-ISRIB. Різниця в структурі мінімальна: до кожного з двох хлорфеноксильних кілець додано по одному атому фтору в положення 3. Усе інше — той самий біс-О-арилгліколамідний каркас і та сама транс-конфігурація циклогексанового кільця, від якої залежить активність.
Ця одна правка дає два практичні виграші. Потужність зросла приблизно вдесятеро: EC₅₀ становить 0,6 нМ проти 5 нМ у вихідного trans-ISRIB (ChemicalBook). І розчинність зросла більш ніж на порядок: 12,5 мг/мл у DMSO проти 1 мг/мл у trans-ISRIB (MedChemExpress). Саме введення галогену — фтору або хлору — у молекулу ISRIB підвищує її розчинність у воді (NutraBiotech).
Погана розчинність була головним практичним обмеженням вихідного ISRIB: молекулу доводилося ретельно підбирати за носієм. A17 знімає цю проблему одразу з двох боків. Розчин готується легше, бо в тому самому об'ємі DMSO розчиняється у 12,5 раза більше речовини. І самої речовини потрібно менше: при вдесятеро вищій потужності еквівалентна за активністю наважка приблизно вдесятеро менша — тобто 100 мг A17 відповідають приблизно 1 г вихідного ISRIB.
Сполука походить із систематичного дослідження структура-активність, проведеного командою Hearn у 2016 році: у ньому перебрали серію біс-О-арилгліколамідів і знайшли аналоги, потужніші за вихідний ISRIB. У тій роботі A17 фігурує під номером Compound 48, звідси й друга назва — ISR-IN-1 (ChemMedChem, 2016).
Механізм той самий, що й у trans-ISRIB. Молекула не блокує фосфорилювання eIF2α вищими кіназами, а діє нижче за каскадом: активує гуанін-нуклеотид-обмінну активність фактора eIF2B і тим самим повертає клітині здатність до повноцінного синтезу білка навіть за наявності фосфорильованого eIF2. Криоелектронна мікроскопія показала, що сайт зв'язування розташований на межі між регуляторними субодиницями β і δ димерного eIF2B — молекула немов зшиває два симетричні білкові інтерфейси (eLife, 2018).
Оскільки мішень і механізм ідентичні, до A17 застосовна вся накопичена база з інтегрованої стресової відповіді: покращення просторової та страх-асоційованої пам'яті у здорових гризунів (eLife, 2013), відновлення когніції після черепно-мозкової травми навіть через чотири тижні після ушкодження (PNAS, 2017), швидке повернення когнітивних показників старих мишей до молодого рівня (eLife, 2020) та відновлення довготривалої пам'яті в моделі синдрому Дауна (Science, 2019).
Коротко про відмінності. Формула C₂₂H₂₂Cl₂F₂N₂O₄ проти C₂₂H₂₄Cl₂N₂O₄, молекулярна маса 487,32 проти 451,34, EC₅₀ 0,6 нМ проти 5 нМ, розчинність у DMSO 12,5 мг/мл проти 1 мг/мл. Каркас, мішень і механізм — спільні (ChemicalBook).
Постачається кристалічним порошком чистотою ≥98% (HPLC), CAS 1628478-15-8. Вихідна молекула для порівняння — trans-ISRIB.
