Описание соединения
Что такое ISRIB порошок (trans-ISRIB)
Биологическую активность проявляет именно транс-изомер. По данным производителей, trans-ISRIB примерно в 100 раз мощнее цис-формы: IC₅₀ 5 нМ против 600 нМ, что указывает на стереоспецифичное взаимодействие с мишенью (MedChemExpress). В нашем магазине продаётся именно trans-ISRIB — активная транс-форма, CAS 1597403-47-8, чистота ≥98% по HPLC.
ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor) — синтетическая симметричная бис-гликоламидная молекула, открытая в 2013 году в лаборатории Питера Уолтера в Калифорнийском университете Сан-Франциско (eLife, 2013). Она возвращает в рабочее состояние клеточный синтез белка после того, как его подавляет интегрированный стрессовый ответ (ISR) — универсальный механизм контроля качества, включающийся при разных видах клеточного стресса.
Механизм точечный и элегантный: ISRIB не блокирует фосфорилирование eIF2α вышестоящими киназами, а действует ниже по каскаду — стабилизирует фактор eIF2B и тем самым восстанавливает трансляцию (eLife, 2015). Важная деталь: в нестрессированных клетках ISRIB не вызывает заметных изменений ни в трансляции, ни в уровнях мРНК — то есть работает избирательно именно там, где ISR активирована.
Память у здоровых животных. Уже в первой работе 2013 года мыши, получавшие ISRIB, показали существенное улучшение в пространственном обучении и в тестах на страх-ассоциированную память. Это указало на то, что фосфорилирование eIF2α играет роль в модуляции высших функций мозга (eLife, 2013).
Восстановление когниции после черепно-мозговой травмы. В двух независимых моделях ЧМТ ISRIB полностью восстановил способность мышей к обучению — причём даже тогда, когда введение начинали через четыре недели после травмы, а улучшение сохранялось ещё неделю после прекращения курса (PNAS, 2017). На срезах гиппокампа ISRIB восстанавливал долговременную потенциацию (LTP) — клеточную основу формирования новой памяти. Исследователи назвали этот результат сменой парадигмы: до того считалось, что подобные нарушения необратимы.
Возрастное снижение когнитивных функций. У старых мышей ISRIB быстро восстановил когнитивные показатели до молодого уровня, и эффект сопровождался омоложением нейронов и иммунных клеток мозга. Улучшение сохранялось ещё недели после завершения введения, побочных эффектов в работе не наблюдали (eLife, 2020). Авторы подчеркнули, что значительная часть возрастных потерь оказалась обратимой физиологической «блокировкой», а не необратимой деградацией.
Синдром Дауна. В мышиной модели активация ISR оказалась ключевым звеном нарушений долговременной памяти, а коррекция ISR с помощью ISRIB восстановила синтез белка в гиппокампе и когнитивные показатели животных (Science, 2019).
Другие направления исследований. Показано, что ISRIB существенно ослабляет гибель нейронов, вызванную β-амилоидом, в концентрациях 12,5–25 нМ, не влияя на само образование амилоида, и подавляет воспалительную экспрессию генов, индуцированную ER-стрессом (BioVision). В клеточных культурах trans-ISRIB применяют для повышения выживаемости плюрипотентных стволовых клеток человека при пассировании в концентрации 0,7 мкМ (Captivate Bio).
Фармакокинетика. ISRIB хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер и имеет период полувыведения из плазмы около 8 часов (Wikipedia). Именно сочетание высокой мощности, проникновения в мозг и избирательности действия сделало молекулу одной из самых обсуждаемых в современной нейронауке: права на неё лицензированы компании Calico, а разработка перешла к стадии клинических исследований совместно с AbbVie.
Поставляется кристаллическим порошком чистотой ≥98% (HPLC). Хранится при температуре +2…8 °C в сухом защищённом от света месте. Существует также фторированный аналог trans-ISRIB-A17 — примерно в десять раз мощнее и значительно лучше растворим.
