Опис сполуки
Що таке ISRIB порошок (trans-ISRIB)
Біологічну активність проявляє саме транс-ізомер. За даними виробників, trans-ISRIB приблизно у 100 разів потужніший за цис-форму: IC₅₀ 5 нМ проти 600 нМ, що вказує на стереоспецифічну взаємодію з мішенню (MedChemExpress). У нашому магазині продається саме trans-ISRIB — активна транс-форма, CAS 1597403-47-8, чистота ≥98% за HPLC.
ISRIB (Integrated Stress Response Inhibitor) — синтетична симетрична біс-гліколамідна молекула, відкрита у 2013 році в лабораторії Пітера Волтера в Каліфорнійському університеті Сан-Франциско (eLife, 2013). Вона повертає у робочий стан клітинний синтез білка після того, як його пригнічує інтегрована стресова відповідь (ISR) — універсальний механізм контролю якості, що вмикається при різних видах клітинного стресу.
Механізм точковий і елегантний: ISRIB не блокує фосфорилювання eIF2α вищими кіназами, а діє нижче за каскадом — стабілізує фактор eIF2B і тим самим відновлює трансляцію (eLife, 2015). Важлива деталь: у нестресованих клітинах ISRIB не викликає помітних змін ані в трансляції, ані в рівнях мРНК — тобто працює вибірково саме там, де ISR активована.
Пам'ять у здорових тварин. Уже в першій роботі 2013 року миші, які отримували ISRIB, показали суттєве покращення у просторовому навчанні та в тестах на страх-асоційовану пам'ять. Це вказало на те, що фосфорилювання eIF2α відіграє роль у модулюванні вищих функцій мозку (eLife, 2013).
Відновлення когніції після черепно-мозкової травми. У двох незалежних моделях ЧМТ ISRIB повністю відновив здатність мишей до навчання — причому навіть тоді, коли введення починали через чотири тижні після травми, а покращення зберігалося ще тиждень після припинення курсу (PNAS, 2017). На зрізах гіпокампа ISRIB відновлював довготривалу потенціацію (LTP) — клітинну основу формування нової пам'яті. Дослідники назвали цей результат зміною парадигми: доти вважалося, що подібні порушення необоротні.
Вікове зниження когнітивних функцій. У старих мишей ISRIB швидко відновив когнітивні показники до молодого рівня, і ефект супроводжувався омолодженням нейронів та імунних клітин мозку. Покращення зберігалося ще тижні після завершення введення, побічних ефектів у роботі не спостерігали (eLife, 2020). Автори підкреслили, що значна частина вікових втрат виявилася оборотним фізіологічним «блокуванням», а не незворотною деградацією.
Синдром Дауна. У мишачій моделі активація ISR виявилася ключовою ланкою порушень довготривалої пам'яті, а корекція ISR за допомогою ISRIB відновила синтез білка в гіпокампі та когнітивні показники тварин (Science, 2019).
Інші напрями досліджень. Показано, що ISRIB суттєво послаблює загибель нейронів, спричинену β-амілоїдом, у концентраціях 12,5–25 нМ, не впливаючи на саме утворення амілоїду, та пригнічує запальну експресію генів, індуковану ER-стресом (BioVision). У клітинних культурах trans-ISRIB застосовують для підвищення виживаності плюрипотентних стовбурових клітин людини при пасажуванні в концентрації 0,7 мкМ (Captivate Bio).
Фармакокінетика. ISRIB добре проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр і має період напіввиведення з плазми близько 8 годин (Wikipedia). Саме поєднання високої потужності, проникності в мозок і вибірковості дії зробило молекулу однією з найбільш обговорюваних у сучасній нейронауці: права на неї ліцензовано компанії Calico, а розробка перейшла до стадії клінічних досліджень спільно з AbbVie.
Постачається кристалічним порошком чистотою ≥98% (HPLC). Зберігається за температури +2…8 °C у сухому захищеному від світла місці. Існує також фторований аналог trans-ISRIB-A17 — приблизно вдесятеро потужніший і значно краще розчинний.
