Melanotan 2 (MT-II) — синтетический циклический гептапептид, аналог α-меланоцитстимулирующего гормона (α-МСГ), разработанный в Университете Аризоны. По сравнению с природным α-МСГ его сделали более компактным и стабильным: замена метионина на норлейцин (Nle) защищает от окисления, D-фенилаланин — от ферментов, а лактамный мостик замыкает цепь в кольцо. Благодаря этому MT-II действует мощнее и дольше природного гормона.
Механизм действия
MT-II — неселективный агонист меланокортиновых рецепторов: он активирует MC1R, MC3R, MC4R и MC5R (Ki ≈0,67; 34; 6,6 и 46 нМ соответственно; к MC2R сродства почти нет). Каждый подтип отвечает за свой эффект. MC1R на меланоцитах усиливает выработку пигмента меланина — отсюда потемнение кожи (загар) даже при минимальном УФ. MC4R в центральной нервной системе влияет на половую функцию (стимулирует эрекцию, повышает либидо), снижает аппетит и одновременно повышает расход энергии (мутации MC4R — самая частая моногенная причина ожирения). MC5R управляет секрецией сальных желёз и причастен к восстановлению кожи. Через MC1R/MC3R меланокортины обладают противовоспалительным действием (тормозят транслокацию NF-κB). Важная особенность длительности: сам пептид имеет короткий период полувыведения, но эффекты различаются — пигментация держится недели-месяцы (меланин остаётся в клетках кожи до их естественного обновления), а влияние на либидо и аппетит кратковременное.
Эффекты в исследованиях
Основное направление — меланогенез: MT-II используют как инструмент для изучения пигментации кожи и фотозащиты (родственный линейный аналог — афамеланотид, то есть Melanotan 1 — уже одобрен при редкой светочувствительности). Второе направление — половая функция: MT-II проходил ранние клинические испытания при эректильной дисфункции, а его производное бремеланотид (PT-141) впоследствии одобрили для лечения гипоактивного полового влечения. Через MC4R изучают влияние на аппетит, массу тела и сжигание жира (у грызунов описано выраженное снижение жировой ткани). Отдельные направления — нейропротекция и регенерация нервов (дозозависимое улучшение восстановления после повреждения седалищного нерва и защита от цисплатиновой нейропатии; Ter Laak и др., 2003) и противовоспалительное, иммуномодулирующее действие меланокортинов.
Другие направления исследований
Помимо загара, половой функции и аппетита, меланотан 2 изучают в ряде других доклинических (преимущественно животных) моделей; приведённые ниже данные — единичные и предварительные. Онкология: на модели меланомы B16-F10 MT-II не влиял на размножение опухолевых клеток, но подавлял их миграцию, инвазию и образование колоний — через апрегуляцию белка-супрессора PTEN (путь MC1R) и торможение каскада COX-2/PGE2. Нейроразвитие и поведение: в мышиной модели аутизма, вызванного материнской иммунной активацией, агонизм MC4R улучшал социальное поведение; в другой работе меланотан восстанавливал нарушения памяти и тревожность после короткой высококалорийной диеты. Социальное поведение: MT-II влиял на него через окситоциновую систему (нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса). Метаболизм и терморегуляция: описано влияние на термогенез бурого жира (ось с PACAP) и на температуру тела через гистаминовую систему и тучные клетки.
Характеристики
Белый или почти белый лиофилизированный порошок, растворим в воде (≈5 мг/мл). Последовательность: Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH₂. Формула C₅₀H₆₉N₁₅O₉, молекулярная масса ≈1024,2 Да. CAS 121062-08-6, PubChem CID 92432. Синоним — MT-II.
Хранение
Лиофилизированный порошок хранить при 2–8°C в сухом месте, защищённом от света; для длительного хранения оптимально −20°C. После восстановления держать в холодильнике, не замораживать и использовать в течение нескольких недель.
BIOLABCHEMICALS