PE 22-28 — синтетический гептапептид (последовательность GVSWGLR), известный также как «мини-спадин». Он соответствует остаткам 22–28 пропептида сортилина (NTSR3, рецептора нейротензина 3), из которого образуется природный пептид спадин. PE 22-28 — самый короткий фрагмент, сохраняющий активность спадина, и при этом более мощный, стабильный и удобный в производстве (у самого спадина есть цистеин и дисульфидный мостик, что усложняет синтез). Его идентифицировали Djillani и др. в 2017 году.
Механизм действия
PE 22-28 — селективный ингибитор калиевого канала TREK-1 (двупоровый K⁺-канал, распространённый в нейронах гиппокампа и коры, регулирующий возбудимость клеток). Его сродство очень высокое: IC50 ≈0,12 нМ — примерно в 300–500 раз мощнее материнского спадина (40–60 нМ), и при этом он избирателен именно к TREK-1, почти не затрагивая родственных каналов (TREK-2, TRAAK, TRESK, TASK-1); блокирует преимущественно активацию канала арахидоновой кислотой. Ключевая идея: у мышей с «выключенным» геном TREK-1 возникает устойчивый к обычным антидепрессантам «антидепрессивный» фенотип. Блокируя этот канал, PE 22-28 повышает возбудимость и сигналинг серотониновых нейронов, активирует пути MAPK и PI3K (последний связывают с защитой клеток от апоптоза), запускает каскад cAMP/PKA и выработку BDNF. Важно, что пептид не действует на сердечный канал hERG (частота сердечных сокращений и давление стабильны) и не провоцирует судороги — напротив, повышает устойчивость к ним.
Эффекты в исследованиях
В грызуньих моделях депрессии PE 22-28 снижал время неподвижности в тесте принудительного плавания и сокращал латентность к еде в тесте подавленного новизной кормления (маркеры антидепрессивного действия) уже за несколько дней — в отличие от классических SSRI, которым нужно 4–6 недель, и без свойственных им побочных эффектов. Уже после 4 дней пептид примерно вдвое увеличивал количество новых клеток в гиппокампе (метка BrdU), то есть запускал нейрогенез, и усиливал синаптогенез: росли уровни PSD-95 и синапсина, а также доля зрелых дендритных шипиков (нейропластичность), плюс повышалась выработка BDNF. Из-за этих эффектов на пластичность его рассматривают шире депрессии: при постинсультной депрессии (где задействована гиперэкспрессия TREK-1), потенциально при нейродегенеративных болезнях (Альцгеймера, Паркинсона), а также в комбинации с обычными антидепрессантами для более быстрого наступления эффекта. По сравнению со спадином PE 22-28 действует дольше (до ~23 ч против ~7 ч) и стабильнее in vivo. Вся доказательная база пока доклиническая (грызуны); завершённых исследований на людях нет.
Характеристики
Белый лиофилизированный порошок, растворим в воде. Последовательность: Gly-Val-Ser-Trp-Gly-Leu-Arg (GVSWGLR). Формула C₃₅H₅₅N₁₁O₉, молекулярная масса ≈773,9 Да. CAS 1801959-12-5, PubChem CID 165437303. Синоним — PE 22-28 (acetate).
Хранение
Лиофилизированный порошок хранить при 2–8°C в сухом месте, защищённом от света; для длительного хранения оптимально −20°C. После восстановления держать в холодильнике, не замораживать и использовать в течение нескольких недель.
BIOLABCHEMICALS