Описание соединения
Что такое Sephin1 ацетат порошок
Sephin1 (от selective inhibitor of a holophosphatase) — селективный ингибитор регуляторной субъединицы протеинфосфатазы 1, известной как PPP1R15A или GADD34. Мы поставляем его в форме ацетата.
Зеркальный инструмент к ISRIB. Обе молекулы работают с интегрированным стрессовым ответом, но с противоположных сторон. ISRIB восстанавливает синтез белка, снимая последствия фосфорилирования eIF2α. Sephin1, наоборот, продлевает полезную фазу этого сигнала: он не даёт фосфатазе снять фосфат с eIF2α, поэтому защитное подавление трансляции длится дольше. Вместе они дают исследователю управление подавлением трансляции в обе стороны.
Механизм. PPP1R15A рекрутирует каталитическую субъединицу PP1 для дефосфорилирования eIF2α — и именно это прекращает стрессовый ответ. Sephin1 связывается с PPP1R15A и блокирует это действие. Фосфорилированный eIF2α снижает общий синтез белка и тем самым предотвращает накопление неправильно свёрнутых белков в эндоплазматическом ретикулуме (Science, 2015).
Избирательность внутри семейства. Это главное конструктивное преимущество. Sephin1 ингибирует индуцированную стрессом PPP1R15A, но не конституционную PPP1R15B (Science, 2015). То есть молекула вмешивается только там, где стрессовая программа уже запущена, и не затрагивает базовый контроль трансляции в здоровых клетках.
Производное гуанабенза без его побочной мишени. Sephin1 сконструирован на основе гуанабенза — но лишён метоксигруппы и второго атома хлора, и именно эта правка устраняет α2-адренергическую активность, сохраняя ингибирование фосфатазы (Nat Rev Drug Discov, 2015). Гуанабенз как α2-агонист снижает давление; Sephin1 даёт протеостатический эффект без этого действия.
Две неродственные болезни, предупреждённые у мышей. В работе 2015 года в Science показано, что Sephin1 безопасно и избирательно ингибировал регуляторную субъединицу фосфатазы in vivo и предупредил двигательные, морфологические и молекулярные дефекты двух совершенно разных заболеваний сворачивания белка — болезни Шарко-Мари-Тута 1B и бокового амиотрофического склероза, связанного с SOD1 (Science, 2015). Это стало доказательством того, что регуляторные субъединицы фосфатаз вообще пригодны как мишени для лекарств.
Защита клеток от протеотоксического стресса. In vitro Sephin1 защищал клетки от летального неправильного сворачивания белков и цитотоксического стресса эндоплазматического ретикулума (Science, 2015).
Широкий противовирусный профиль. Поскольку фосфорилирование eIF2α киназой PKR — один из главных клеточных противовирусных механизмов, Sephin1 проверили на репликации вирусов. Он снижал репликацию респираторно-синцитиального вируса человека, вируса кори, аденовируса 5, энтеровируса D68, цитомегаловируса человека и вируса миксомы кролика, а также повышал уровень фосфорилированного eIF2α в клетках (Front Microbiol, 2019).
Поставляется кристаллическим порошком. Свободное основание Sephin1 зарегистрировано под CAS 951441-04-6 (E-изомер).
