Опис сполуки
Що таке Sephin1 ацетат порошок
Sephin1 (від selective inhibitor of a holophosphatase) — селективний інгібітор регуляторної субодиниці протеїнфосфатази 1, відомої як PPP1R15A або GADD34. Ми постачаємо його у формі ацетату.
Дзеркальний інструмент до ISRIB. Обидві молекули працюють з інтегрованою стресовою відповіддю, але з протилежних боків. ISRIB відновлює синтез білка, знімаючи наслідки фосфорилювання eIF2α. Sephin1, навпаки, подовжує корисну фазу цього сигналу: він не дає фосфатазі зняти фосфат з eIF2α, тож захисне пригнічення трансляції триває довше. Разом вони дають дослідникові керування пригніченням трансляції в обидва боки.
Механізм. PPP1R15A рекрутує каталітичну субодиницю PP1 для дефосфорилювання eIF2α — і саме це припиняє стресову відповідь. Sephin1 зв'язується з PPP1R15A та блокує цю дію. Фосфорильований eIF2α знижує загальний синтез білка й тим самим запобігає накопиченню неправильно згорнутих білків в ендоплазматичному ретикулумі (Science, 2015).
Вибірковість усередині родини. Це головна конструктивна перевага. Sephin1 інгібує індуковану стресом PPP1R15A, але не конституційну PPP1R15B (Science, 2015). Тобто молекула втручається лише там, де стресова програма вже запущена, і не чіпає базовий контроль трансляції в здорових клітинах.
Похідне гуанабензу без його побічної мішені. Sephin1 сконструйований на основі гуанабензу — але позбавлений метоксигрупи й другого атома хлору, і саме ця правка усуває α2-адренергічну активність, зберігаючи інгібування фосфатази (Nat Rev Drug Discov, 2015). Гуанабенз як α2-агоніст знижує тиск; Sephin1 дає протеостатичний ефект без цієї дії.
Дві неспоріднені хвороби, попереджені в мишей. У роботі 2015 року в Science показано, що Sephin1 безпечно й вибірково інгібував регуляторну субодиницю фосфатази in vivo та попередив рухові, морфологічні й молекулярні дефекти двох абсолютно різних захворювань згортання білка — хвороби Шарко-Марі-Тута 1B і бічного аміотрофічного склерозу, повʼязаного з SOD1 (Science, 2015). Це стало доказом того, що регуляторні субодиниці фосфатаз узагалі придатні як мішені для ліків.
Захист клітин від протеотоксичного стресу. In vitro Sephin1 захищав клітини від летального неправильного згортання білків і цитотоксичного стресу ендоплазматичного ретикулуму (Science, 2015).
Широкий противірусний профіль. Оскільки фосфорилювання eIF2α кіназою PKR — один із головних клітинних противірусних механізмів, Sephin1 перевірили на реплікації вірусів. Він знижував реплікацію респіраторно-синцитіального вірусу людини, вірусу кору, аденовірусу 5, ентеровірусу D68, цитомегаловірусу людини й вірусу міксоми кролика, а також підвищував рівень фосфорильованого eIF2α у клітинах (Front Microbiol, 2019).
Постачається кристалічним порошком. Вільна основа Sephin1 зареєстрована під CAS 951441-04-6 (E-ізомер).
