Хімічна форма. Існує лише у вигляді солі — найчастіше йодиду (CAS 42464-96-0, PubChem CID 66522933), світло-оранжевий кристалічний порошок; вільна основа (катіон без протиіона, PubChem CID 950107, CAS 685079-15-6) як самостійна речовина не існує.
Механізм дії. NNMT — цитозольний фермент, що переносить метильну групу з S-аденозилметіоніну (SAM) на нікотинамід, утворюючи 1-метилнікотинамід (1-MNA) і виводячи нікотинамід із NAD⁺-салвидж-шляху. 5-Amino-1MQ зв'язується в субстрат-сайті NNMT (IC₅₀ = 1,2 мкМ) вибірково: за даними патенту US11,401,243 B2, навіть у концентраціях до 600 мкМ (у 500 разів вищих за IC₅₀) сполука практично не діє на споріднені метилтрансферази DNMT1, PRMT3 і COMT чи на ферменти NAD⁺-салвидж-шляху NAMPT і SIRT1.
NAD⁺, SAM і сіртуїни. Блокування NNMT одночасно зберігає нікотинамід для ресинтезу NAD⁺ і зберігає SAM для реакцій метилювання. У культурі адипоцитів сполука підвищує внутрішньоклітинний NAD⁺ у 1,2–1,6 раза й знижує 1-MNA до 60% (концентрації 1–60 мкМ). Зростання NAD⁺ активує SIRT1 і AMPK — на відміну від прекурсорів NAD⁺ (NMN, NR), які лише додають сировину, тут механізм консерваційний: менше нікотинаміду витрачається на побічний шлях.
Дослідницький профіль. Найпомітніші результати — у дослідженнях м'язової тканини: у старих мишей сполука підвищувала пікову силу tibialis anterior приблизно на 70% і майже вдвічі збільшувала площу поперечного перерізу м'язових волокон, а в поєднанні з фізичним навантаженням приріст сили хвата сягав 60% (проти 40% без навантаження). При хронічному прийомі протягом 28 днів набір жирової маси придушувався приблизно на 72%; у класичній моделі дієт-індукованого ожиріння холестерин плазми знижувався приблизно на 30% без зміни споживання їжі. Сполука також захищає ендотеліальні клітини від оксидативного стресу й має пероральну біодоступність 38,4% у щурів. Детальні результати з посиланнями на першоджерела — у таблиці досліджень нижче.
Стадія досліджень. Наразі це доклінічна сполука: усі наведені дані отримані на клітинних культурах і тваринних моделях, публікацій завершених досліджень на людях немає. Основні фармакологічні характеристики — селективність, залежність ефекту від дози, фармакокінетика — вже добре охарактеризовані на доклінічному рівні; це типовий етап для сполуки, синтезованої й оптимізованої з 2017 року.
Доказова база
Усі наявні дослідження 5-Amino-1MQ
Виявлення сполуки: IC₅₀ ≈ 1 мкМ, >1000-кратний діапазон потужності
Дизайн сполуки
In vitro
· Скринінг хінолінієвих/ізохінолінієвих/піридинієвих/бензімідазолієвих аналогів + докінг · Neelakantan et al. , J Med Chem 60(12):5015-5028 , США , 2017 Q1
Скринінг понад тисячі аналогів NNMT-інгібіторів на основі хінолінієвого скелета виявив сполуки з IC₅₀ від наномолярного до міліхмолярного діапазону — понад 1000-кратна різниця потужності в серії. Це дослідження заклало структурну основу, з якої згодом оптимізували 5-Amino-1MQ.
Ключове дослідження: −5,1% ваги, −35% жирової маси, без зміни апетиту
Головна робота з ефективності
Мишi (DIO)
· C57BL/6, дієта 60% ккал з жиру, 20 мг/кг×3/добу підшкірно, 11 днів, n=9-10/групу · Neelakantan et al. , Biochem Pharmacol 147:141-152 , США , 2018
Мишi на дієті з ожирінням втратили ~5,1% маси тіла і ~35% жирової маси, розмір адипоцитів зменшився понад 30%, знизився плазмовий холестерин — і все це без зміни споживання їжі та без явних побічних ефектів. Худі миші суттєвої ваги не втратили.
Фармакокінетика: 38,4% пероральна біодоступність
Фармакокінетика
Щури (Sprague-Dawley)
· Валідація LC-MS/MS методу, перорально й в/в · Awosemo, Neelakantan et al. , J Pharm Biomed Anal 204:114255 , США , 2021
Пероральна біодоступність 38,4%, Cmax 2252 нг/мл після перорального прийому, період напіввиведення 6,9 год перорально й 3,8 год внутрішньовенно. Висока пасивна проникність мембран (PAMPA >150 нм/с) — незвично добре для четвертинної амонієвої сполуки.
+70% сили м'яза й майже подвоєна площа волокон у старих мишей
Регенерація м'язів
Мишi (24 міс.) + in vitro C2C12
· Травма м'яза, дози 5 і 10 мг/кг · Neelakantan et al. , Biochem Pharmacol 163:481-492 , США , 2019
У старих мишей після травми м'яза інгібування NNMT підвищувало пік крутного моменту передньої великогомілкової м'язи приблизно на 70% і майже вдвічі збільшувало площу поперечного перерізу волокон порівняно з контролем — активація сенесцентних м'язових стовбурових клітин.
Захист ендотелію від оксидативного стресу
Судинний захист
In vitro
· HAEC, HMEC-1, EA.hy926, менадіон-індукований стрес · Campagna et al. , Biochim Biophys Acta Mol Cell Res 1868:119082 , США , 2021
Пригнічення NNMT сполукою (позначеною як «5MQ») або за допомогою shRNA захищало ендотеліальні клітини трьох різних ліній від пошкодження, спричиненого оксидативним стресом (менадіон) — перше свідчення протективної ролі за межами жирової та м'язової тканини.
Комбінація з дієтою: p<0,0001 для ваги й жиру, посилений ефект на печінку
Синергія з дієтою
Мишi (DIO)
· Сполука + перехід на низькокалорійну дієту, n=6-8/групу · Sampson, Dimet et al. , Sci Rep 11(1):5637 , США , 2021 Q1
Комбінація інгібітора NNMT з переходом на низькокалорійну дієту значуще знижувала вагу тіла й жирову масу (обидва p<0,0001) сильніше, ніж будь-яке втручання окремо. Також знижувала вміст жиру в печінці (p=0,0034), загальну вагу печінки (p=0,0011) і мікро- (p=0,0425) та макровезикулярний (p=0,0039) стеатоз.
Антипроліферативна дія на клітини HeLa
Онкологічний контекст
In vitro
· Клітинна лінія HeLa (рак шийки матки), 0,1-500 мкМ · Akar et al. , J Obstet Gynaecol , Туреччина , 2021
У діапазоні концентрацій 0,1-500 мкМ сполука (позначена «5MQ») пригнічувала проліферацію клітин HeLa — сигнал, що NNMT-інгібування може мати значення й поза метаболічним контекстом, хоча це єдине онкологічне дослідження сполуки на разі.
Змінює склад кишкового мікробіому на тлі дієти
Мікробіом, описово
Мишi (DIO)
· Сполука + низькокалорійна дієта, аналіз мікробіому · Dimet-Wiley et al. , Sci Rep 12:484 , США , 2022 Q1
Комбінація інгібування NNMT зі зниженням калорійності формувала мікробіомний профіль кишківника, відмінний і від контролю, і від самої дієти без сполуки. Конкретних таксонів чи індексів різноманітності в доступному описі дослідження не наведено.
Хронічний прийом 28 днів: −72% набору жирової маси
Хронічне дозування
Мишi (DIO)
· 32 мг/кг/добу, 28 днів, ФК і тканинний розподіл · Babula et al. , Diabetes Obes Metab 26(11):5272-5282 , США , 2024
При щоденному прийомі 28 днів набір жирової маси придушувався приблизно на 72% відносно контролю, покращувалась толерантність до глюкози, знижувався плазмовий холестерин. Накопичення сполуки в жировій тканині узгоджується з її ліпофільним профілем — переносимість при хронічному введенні була доброю.
Сила хвату: +40% самостійно, +60% у комбінації з вправами
У малорухливих старих мишей сама сполука підвищувала силу хвату приблизно на 40% відносно контролю; у комбінації з фізичними вправами приріст сягав ~60% — тобто ефект не просто відтворює вправи, а посилює їхню дію.
Довідка
Офіційні факти про 5-Amino-1MQ
Механізм дії
Селективний інгібітор нікотинамід-N-метилтрансферази (NNMT, IC₅₀ 1,2 мкМ). Підвищує внутрішньоклітинний NAD⁺ у 1,2–1,6 раза та знижує 1-метилнікотинамід до 60% (in vitro).
Міжнародний клінічний статус
Не схвалено FDA чи EMA. Жодного завершеного чи опублікованого клінічного дослідження на людях не проводилося — уся доказова база (ефективність при ожирінні, дія на м'язові стовбурові клітини) отримана на мишах і в клітинних культурах. IND-заявки в публічному реєстрі немає.
Клінічний статус в Україні
Не зареєстрований як лікарський засіб, не входить до Державного реєстру лікарських засобів України (drlz.com.ua).
Не може бути зареєстрований і легально продаватися як добавка чи засіб для схуднення для вживання людиною — ні в Україні, ні в жодній іншій країні світу. У США сполуку вже застосовують у деяких клініках поза протоколами клінічних випробувань, попри відсутність будь-якого схвалення FDA.
Єдина легальна форма обігу в Україні
Дослідницький хімікат, хімічний реагент — не для вживання людиною.
Патентний статус
Діє патент США US11,401,243 B2 (подано 2018, видано 2022, очікуване закінчення дії — 2038), власник — The Board of Regents of the University of Texas System. Патент охоплює клас хінолінових інгібіторів NNMT і способи їх застосування (лікування ожиріння, м'язова терапія та інші); 5-Amino-1MQ прямо фігурує серед досліджених сполук патенту.
Не потребує глибокої заморозки
Порошок (йодидна сіль) — кристалічна четвертинна амонієва сіль: цей клас сполук зазвичай хімічно стабільний на повітрі й у вологому середовищі, глибока заморозка не є обов'язковою умовою. Виробник (Selleck) підтверджує 3 роки за -20°C, але для робочого запасу цілком достатньо звичайного холодильника (2–8°C, сухо, темно) — заморозка потрібна лише для тривалого архівного зберігання. Розчин, на відміну від порошку, значно менш стабільний: до року за -80°C і лише близько місяця за -20°C.
Розчинність: помірна у воді
5–7 мг/мл у воді — постійний позитивний заряд четвертинного амонієвого азоту дає кращу гідрофільність, ніж у нейтральних ароматичних сполук. У ДМСО розчинність значно вища (близько 57 мг/мл), в етанолі — низька (3–6 мг/мл) (за даними Selleck Chemicals).
Тільки для дослідницьких цілей. Продукт не є лікарським засобом, харчовою добавкою чи косметичним засобом. Не призначений для застосування у людей або тварин. Продаж — особам віком від 18 років.
